En konflikt som skjedde som følge av meksikansk harme over USAs annektering av Texas og a grensetvist, representerer den meksikansk-amerikanske krigen den eneste store militære striden mellom de to nasjoner. Krigen ble først utkjempet i det nordøstlige og sentrale Mexico og resulterte i en avgjørende amerikansk seier. Som et resultat av krigen ble Mexico tvunget til å avgi sine nordlige og vestlige provinser, som i dag utgjør en betydelig del av det vestlige USA.
Årsakene til den meksikansk-amerikanske krigen kan spores tilbake til at Texas vant sin uavhengighet fra Mexico i 1836. I de neste ni årene ønsket mange i Texas å bli medlem av USA, men Washington tok ikke grep på grunn av frykt for økende seksjonskonflikt og gjorde Mexico vred. I løpet av 1845, etter valget av kandidat for anneksjon, James K. Polk, Ble Texas innlagt i unionen. Kort tid etter begynte en tvist med Mexico om den sørlige grensen til Texas. Begge sider sendte tropper til området, og den 25. april 1846 ble en amerikansk kavalleripatrulje, ledet av kaptein Seth Thornton, angrepet av meksikanske tropper. Etter "Thornton Affair" ba Polk Kongressen om en krigserklæring, som ble utstedt 13. mai.
8. mai 1846, Brig. Gen. Zachary Taylor var på vei til avlaste Fort Texas, da han ble oppfanget kl Palo Alto av meksikanske tropper under general. Mariano Arista. I slaget som fulgte beseiret Taylor Arista. Kampen fortsatte dagen etter kl Resaca de la Palma, med Taylors menn som kjørte mexikanerne tilbake over Rio Grande. Forsterket, avanserte Taylor inn i Mexico, og etter tunge kamper, fanget Monterrey. Da slutten ble avsluttet, tilbød Taylor mexikanerne en to måneders våpenhvile i bytte mot byen. Dette trekket irriterte Polk som begynte å strippe Taylor's hær av menn for bruk i å invadere det sentrale Mexico. Taylors kampanje ble avsluttet i februar 1847, da hans 4500 menn vant en fantastisk seier over 15 000 meksikanere ved Slaget om Buena Vista.
I midten av 1846 ble general Stephen Kearny sendt vest med 1700 mann for å fange Santa Fe og California. I mellomtiden sank amerikanske marinestyrker, under kommando av kommodore Robert Stockton, ned på kysten av California. Ved hjelp av amerikanske nybyggere fanget de raskt byene langs kysten. På slutten av 1846 hjalp de Kearnys utmattede tropper da de kom ut fra ørkenen og tvang sammen den endelige overgivelsen av meksikanske styrker i California.
9. mars 1847, General Winfield Scott landet 10.000 mann utenfor Veracruz. Etter en kort beleiring, han fanget byen 29. mars. Flytting innover, beseiret styrkene en større meksikansk hær kl Cerro Gordo. Da Scotts hær nærmet seg Mexico City, kjempet de vellykkede engasjementer kl Contreras, Churubusco, og Molino del Rey. 13. september 1847 lanserte Scott et angrep på selve Mexico by, overfalt Chapultepec Castle og fange byens porter. Etter okkupasjonen av Mexico City endte kampene effektivt.
Krigen ble avsluttet 2. februar 1848, med undertegningen av Guadalupe Hidalgo-traktaten. Denne traktaten avsatte USA det landet som nå omfatter delstatene California, Utah og Nevada, samt deler av Arizona, New Mexico, Wyoming og Colorado. Mexico ga også avstand fra alle rettigheter til Texas. Under krigen ble 1 773 amerikanere drept i aksjon og 4 152 ble såret. Meksikanske havarirapporter er ufullstendige, men det anslås at cirka 25 000 ble drept eller såret mellom 1846-1848.