Calhoun var i sentrum av Nullifiseringskrise, tjent i skapet av Andrew Jackson, og var en senator som representerte South Carolina. Han ble ikonisk for sin rolle i å forsvare posisjonene i Sør.
Calhoun ble ansett som et medlem av Stor triumvirat av senatorer, sammen med Kentuckys Henry Clay, som representerer Vesten, og Daniel Webster av Massachusetts, som representerer Nord.
Levetid: Født: 18. mars 1782, i det sørlige Carolina;
Døde: I en alder av 68 år, 31. mars 1850, i Washington, D.C.
I det omstridte valg av 1824, som ble bestemt i Representantenes hus, ble Calhoun valgt til visepresident til president John Quincy Adams. Det var en uvanlig omstendighet da Calhoun ikke hadde kjørt for kontoret.
I valg av 1828, Calhoun løp for visepresident på billetten med Andrew Jackson, og han ble igjen valgt til kontoret. Calhoun hadde derved den uvanlige skillet mellom å tjene som visepresident for to forskjellige presidenter. Det som gjorde denne merkelige oppnåelsen av Calhouns enda mer oppsiktsvekkende var at de to presidentene, John Quincy Adams og Andrew Jackson, ikke bare var politiske rivaler, men personlig avskyr hverandre.
Jackson ble fremmedgjort fra Calhoun, og de to mennene kunne ikke komme sammen. Foruten deres sære personligheter, kom de til en uunngåelig konflikt da Jackson trodde på en sterk union og Calhoun mente staters rettigheter skulle erstatte sentralregjeringen.
Calhoun begynte å uttrykke sine teorier om "ugyldighet." Han skrev et dokument, publisert anonymt, ringte "South Carolina Exposition" som avanserte ideen om at en individuell stat kunne nekte å følge føderale lover.
Calhoun var dermed den intellektuelle arkitekten av Nullifiseringskrise. Krisen truet med å splitte unionen, da South Carolina, tiår før løsrivelseskrisen som utløste borgerkrigen, truet med å forlate unionen. Andrew Jackson vokste til å avskyr Calhoun for sin rolle i å fremme ugyldighet.
Calhoun trakk seg fra visepresidentskapet i 1832 og ble valgt til det amerikanske senatet, som representerte South Carolina. I senatet angrep han avskaffet i 1830-årene, og i 1840-årene var han en konstant forsvarer for institusjonen slaveri.
I 1843 tjente han som statssekretær i det siste året av administrasjonen av John Tyler. Mens han tjente som USAs øverste diplomat, skrev Calhoun på et tidspunkt et kontroversielt brev til en britisk ambassadør der han forsvarte slaveri.
I 1845 kom Calhoun tilbake til senatet, hvor han igjen var en kraftig talsmann for slaveri. Han motarbeidet Kompromiss av 1850, da han følte det forkortet slaveholders rettigheter til å ta slavene sine inn i nye territorier i Vesten. Noen ganger roste Calhoun slaveri som et "positivt gode."
Calhoun var kjent for å presentere formidable forsvar av slaveri som særlig var tilpasset tidenes utvidelse vestover. Han hevdet at bønder fra Nord kunne flytte til Vesten og ta med seg eiendelene sine, som kan omfatte gårdsutstyr eller okser. Bønder fra Sør kunne imidlertid ikke ta med seg sine juridiske eiendeler, noe som i noen tilfeller ville betydd slaver.
Han døde i 1850 før passasjen av Kompromiss av 1850, og var den første av det store triumviratet som døde. Henry Clay og Daniel Webster ville dø i løpet av noen år, og markerte slutten på en tydelig periode i den amerikanske senats historie.
Calhoun har forblitt kontroversiell, selv mange tiår etter hans død. En boligkollasje ved Yale University ble oppkalt etter Calhoun på begynnelsen av 1900-tallet. Den æren for en forsvarer for slaveri ble utfordret gjennom årene, og det ble holdt protester mot navnet tidlig i 2016. Våren 2016 kunngjorde administrasjonen av Yale at Calhoun College ville beholde navnet sitt.